病毒学家李文辉：打开乙肝病毒之门

（原标题：病毒学家李文辉：打开乙肝病毒之门）

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夏至已过，6月23日北京迎来2025年开年来最炎热的一天。北京生命科学研究所（下称“北生所”）研究员李文辉拉开遮光帘，指着窗外的树说：“它们当初那么细，现在长这么粗了。”

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从18年前加入北生所起，李文辉就在这间办公室里工作，研究着一种每年夺去上百万人生命的病毒：乙肝病毒。

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李文辉有两个身份，一个是科学家，凭借对乙肝病毒受体的发现，他拿到了大中华区科学界顶尖奖项“未来科学大奖”，也拿到了世界乙肝研究领域最高荣誉“巴鲁克・布隆伯格奖”。

李文辉的另一个身份，是创新药公司华辉安健的联合创始人。乙肝病毒受体的发现打开了一扇大门，十年前，以此为基础，他和妻子隋建华、北生所另外两位同事联合创立公司，尝试研发更安全有效的治疗乙肝和丁肝的药物。现在，这家公司进展最靠前、同时也是全球领先的肝病药物已获得国家药监局上市申请受理，年内有望上市。

低调、务实、真诚，这是李文辉留给许多同行的印象。

前些天，他送给毕业生们一句话：一切幸福和快乐的基础，是你内心的平静和安宁。

李文辉认为，科学不以名头论英雄，被写进历史的成果才是最重要的。“提到牛顿、弗莱明时，人们不会想到他们的头衔，而是万有引力、青霉素”。

现在，提起李文辉，人们也总是首先想到乙肝受体。

里程碑式发现

李文辉是享誉世界的病毒学家，也是个乐呵呵的普通人。

站在窗边，他感慨着：办公室位置真不错，视野比别人的都好。窗外的树长大了，以前可真荒凉。从窗边回过头，他注意到角落脱落的墙皮：我的天啊，你看这边都年久失修了！

这些生活中的小细节，总能让李文辉发出爽朗的笑声。这让人想起他拿到未来科学大奖时的获奖感言：“我是一个乐观主义者，我始终相信，办法总比困难多。”

18年前，这个乐观主义者选择了一个非常重要，也尤其艰难的科学问题――寻找乙肝受体。

乙肝病毒是困扰人类最深的病毒之一。世界卫生组织发布的《2024年全球肝炎报告》显示，病毒性肝炎已成为全球第二大传染病致死原因，2022年病毒性肝炎导致约130万人死亡，其中83%死亡病例由乙肝引发。中国是乙肝大国，约有近1亿乙肝感染者。每年约有30万中国人死于乙肝相关的肝病，已有药物均无法根治乙肝，患者须终身服药。

科学家们知道，受体是病毒入侵的第一道门，乙肝病毒要感染人类，必须先与细胞膜上的一个蛋白结合，才能进入宿主细胞，这个蛋白就是乙肝受体。只有找到这个受体，才能真正了解乙肝的感染机制，从而开发更有效的治疗药物。

40多年来，无数科学家致力于此，但都无功而返。2007年10月，李文辉从哈佛医学院回国，在北生所的实验室里向这个目标攀登。

乙肝病毒很小，几乎是世界上最小的病毒，直径只有约42纳米，只能在电子显微镜下才能看到。这种病毒只能感染人类、黑猩猩和树��。李文辉实验室买了两只树��，一种长得像松鼠的类灵长类动物，用来建研究乙肝的体外感染模型。

一天又一天，李文辉和团队成员进行着那场探险之旅――他们建立了树��肝细胞的基因表达图谱，先后通过各种手段寻找树��肝细胞里可能与乙肝病毒结合的蛋白。后来团队兵分两路，一路由博士生严欢带队，尝试用“鱼钩”去钓，一路由博士后钟国才带队，用排除法去筛。2012年1月7日深夜，李文辉团队在众多外形相似的受体中找到了最可能的那个目标，并很快初步验证了受体。此后，他们先后把受体导入原来不能被丁肝和乙肝病毒感染的肝癌细胞后，实现了感染，最终在功能水平确定了发现。

2012年11月，李文辉团队在科学期刊Elife发表论文，宣布他们在世界上首次发现了乙肝病毒和丁肝病毒感染人体细胞的功能受体为钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）。这被视为过去30年来，在乙肝研究领域最重要的、里程碑式的发现。这一发现从根本上改变了人们研究乙肝病毒的技术手段，也有助于开发更有效的肝病药物。

探秘有趣极了

很少有人知道，2012年初，研究最紧要的一段时间，每天早起刷牙时，李文辉都会不由自主地干呕。

是太焦虑了吗？我问李文辉。“不是焦虑，是特别专注时，神经会高度兴奋。”李文辉说。

李文辉是个“不安分”的科学家。2007年，原本在哈佛大学医学院顺利开展HIV研究的李文辉，想去探索新领域，而且疾病越大、越重要越好。他最终选定了乙肝病毒。

小时候，李文辉住在乡卫生院后院，常常见到饱受病痛折磨的患者。大学时，李文辉曾在医学院传染病科实习，接触过大量乙肝患者。但在美国，乙肝不在疾病谱的前端，支持的基金很少。一天，李文辉和系主任一块喝啤酒、聊天，说起回中国的想法，系主任说：“王晓东（中国科学院与美国科学院双院士）建了一个新的研究所，你知道他吗？”李文辉当然知道。他很快向北生所递交了申请。

科学答案不会突然出现，所有迷惑人的问题都会有答案，科学家始终在试图慢慢揭开答案。在最终确定目标受体前的相当一段时间，李文辉就在关注那个分子了，而且指向越来越明确。他们需要做的是拿出充分可靠的证据链来支持最终的结论。

在观察基础上，逐步推理的过程最让李文辉兴奋，那就像“捉迷藏”。现在，在给学生上课时，李文辉还会带着他们“捉迷藏”，比如，为一个问题列出几条线索，至于每条线索意味着什么，就让年轻人们去推测，并提出验证的办法。

“论文发表其实就是个结果报告，我最开心的是发现的过程。”李文辉说。

李文辉觉得，做科研就是在探索世界，写论文就像在写游记。游览路上，看到有意思的东西就记下来，这个过程有趣极了。等到论文写完了、发表了，那就和自己的研究乐趣没多大关系了，是给大家看的。

直到现在，李文辉还是喜欢和学生们一起做实验，他总希望他们做实验时能把他叫上，尤其是在关键步骤和看结果的时候。“因为那时你会发现这个事儿是这样子的，不管是你想到还是没想到的，总之是一个新的、令人高兴的事，相当于和自然在通话”。

在科研这件事上，李文辉喜欢“开门”，不去“垒砖”。他享受去发现一个新的东西，不愿在一个已知的领域里发一篇又一篇似曾相识的论文。

与此同时，李文辉喜欢“探险”，而不是“赛跑”。他觉得科研不该是个田径场，该是座险山，需要不断思考、试错和探索，直到抵达封顶。峰顶景色瑰丽奇伟，唯一正确的路就是向上走。对科学家来说，快乐不来自登顶后的宣言，而来自攀登本身。

实事求是

“这件事很难，最后很可能是一场空。”决定回国前，李文辉和王晓东说。

“你都不怕失败，我们还怕什么？”王晓东回答，“所里会全力支持你。”

回忆起18年前和王晓东那场谈话，李文辉说，北生所的好处在于，它有一个不需保证成功，但能让科学家去试错的机制，去尝试，这一点很重要。这种宽容，给了许多他这样的年轻人心无旁骛“探险”的机会。

为什么北生所会出现这么多顶尖科学家、涌现这么多原始创新成果？李文辉觉得答案很简单，关键是“实事求是”四个字。

“实事求是最重要，只要坚持这件事，就可以做得很好，但很多人都不坚持。”李文辉说。

说起在北生所的生活，李文辉讲起个场景。

北生所有个传统，在每周二下午5点到7点举办的研究员讨论会（PIClub）上，几十个科学家一起晚餐前一块儿开会，头脑风暴。在这个场合，他们总是直言不讳，尖锐点出同事的研究缺陷。比如，这些东西看起来还是有问题、这一步证据不足、主观成分太多等等。

“每个人都被批评过，如果没有人被批评，这个会就没有意思了。”李文辉说，“有些所外的人看到我们这个会，一下子眼睛都睁大了――你们会上竟然这么直白。”

在所长王晓东和副所长邵峰的带领下，“碰撞”时常发生。没有收到问题和受到批评的研究要么无趣，要么不够前沿。李文辉觉得，经过了内部最严苛的批评与自我批评后，在外参加任何会议时，听到的都是和风细雨。

除了开放的交流，这种固定的学术聚会，还会给科学家们带来灵感。所里每个PI的研究背景和方向都不一样，有人研究细胞，有人研究发育，有人研究模式生物，还有人研究化学和计算。与此同时，大家又有着同样的科学品味和标准。有时，两种不同领域的“碰撞”会让他们的研究豁然开朗，甚至找到新的研究方向，李文辉在北生所曾经的同事柴继杰和周俭民获得未来科学大奖的研究，就是在这样的“碰撞”中萌芽的。

十年磨一药

2015年，李文辉和妻子隋建华、北生所另外两位同事黄嵩和齐湘兵联合创立创新药公司华辉安健。从下决心做药到现在，已是第十个年头。

决定做科研转化后，李文辉进入一个全然陌生的世界，除了创新，还要考虑投入回报及应对各种复杂的情况。华辉安健刚成立那两年，他心里也没底，没想到能走到现在这么远。经过10年，华辉安健已是崭露头角的创新药企。目前大多数时间里，李文辉专注于研究，是北生所实验室里的守望者。他偶尔也到公司看看，和团队讨论，激励大家在批评和自我批评中前进，实事求是地解决各种问题。

一次，一名曾在某传统制药企业工作的新员工入职，惊讶于这里的平等氛围。他和李文辉讲起一件小事，在旧公司，董事长进门时，屋子里所有人都要起立。李文辉说：“这太搞笑了。”回忆起来，李文辉还是乐不可支，边说边笑。

华辉安健的文化是包容开放，但在工作目标和质量上，毫不含糊地坚持高标准。李文辉常和同事说：“我们做药的原则很简单：如果自己生了病，愿意不愿意用这款药。愿意，那就去造；否则，那就不值得做。”

在公司专业管理团队的推动和大家的支持帮助下，2024年底，华辉安健进展最快的肝病治疗药物立贝韦塔上市申请获国家药监局受理，顺利的话，它将在今年获批，并可能成为当前或未来一段时间内乙肝合并丁肝感染相关领域的领先药物。

让李文辉高兴的是，从靶点选择，到安全性，再到防止病毒逃逸和突变，和临床使用验证，他们为这款药设计的每一个关键点最终都变成了现实。在九死一生的创新药研发战场上，这很难，也够幸运。

立贝韦塔做临床试验时，华辉安健收到过好几封转来的感谢信。一封是受试者手写的，是个患肝病的农民，转氨酶常年偏高，身体提不起劲，一直无药可用。打了几针立贝韦塔后，他在信里写：“现在，我可以下地干活了。”

实验室的原始发现，最终真切地帮到现实中的病人，李文辉把这当做对科学家最好的奖赏。他告诉记者华辉安健这个名字最早的由来：华辉，取自夫妻俩的名字；安健，代表他们的朴素愿望――平安，健康。

隋建华是李文辉的同学、朋友、伴侣、同事，也是最好的合作者，无论是在实验室里，还是在做药这件事上。李文辉主要做机制研究，隋建华更擅长如何把机制类的东西做成产品，立贝韦塔就是这种合作的成果。比如，当李文辉发现一个受体，隋建华就知道如何最有效地来干预这种受体。做药时，隋建华也会从应用角度去看科学层面哪些做得还不够，尽可能减少研发后期的不确定性。“我俩几乎是无缝衔接的，我今天知道的事情，她明天就可以做转化。”李文辉又笑了起来。

两人总能带给对方科学上的启发，也常常“争吵”，无论是在办公室还是在家里。儿子常见到他们在饭桌上你一句我一句，互不相让。小时候，他一度很紧张，以为爸爸妈妈在拌嘴。长大后他才知道，辩论发生时，父母就进入了另一个世界，那是属于科学问题的世界。在科学问题之外，两人几乎不会为其他事闹矛盾，只是有时会为争着炒菜和洗碗辩论一番――李文辉想在厨房换换脑子，隋建华嫌他炒菜火太大，碗洗得不干净。

他们的缘分从大学就开始了。1989年，李文辉考入了兰州医学院（现兰州大学医学院）预防医学系，隋建华是他的同级临床医学系校友。硕士毕业后，隋建华先到了协和读博，一年后李文辉也去了协和。2000年，隋建华又先一年到了哈佛做博士后。“我们俩总会商量着来，所以基本上比较一致。”李文辉说。

去哈佛做博后这件事，有个小插曲。2000年，先李文辉一年毕业的隋建华赴美到哈佛做博士后，第二年，李文辉原本要去宾夕法尼亚大学，结果隋建华的导师和她聊完以后说：“你这么优秀，你丈夫一定不错，让他到波士顿来吧。”就这样，李文辉开始在哈佛做艾滋病病毒研究。

2007年，李文辉从哈佛回国，隋建华暂时留在了那里。我问李文辉，两人有没有想过一起回国？“她走不开，因为她是她实验室的绝对主力。”李文辉笑着回答。

做难而正确的事

李文辉是兰州人，妈妈是医生，常下乡为人看病，爸爸是生物老师，很早就带李文辉接触生物学的世界。李文辉曾跑到爸爸学校去�意料晕⒕担�随手把从中看到的标本画出来。妈妈告诉他，那时她就看出他对生物学有感觉，画得挺像。

小时候，父母专门给孩子们订了好几种科学杂志，像《我们爱科学》《少年科学画报》，李文辉很喜欢读，早早就了解到宇宙探索、基因工程、机器人、生物导弹等事物。长大后，他接触各种科学话题都觉得很自然，多多少少都从杂志上接触过。

李文辉家在兰州市榆中县城，附近有西北黄土地上少见的原始松林，还有一个空军基地。他喜欢骑自行车出门，去看四时不同的植物，去看成排的直升飞机。他喜欢听一路上的风声。

李文辉从小在卫生所环境中长大，了解医生的工作。高考时，他觉得医生虽然能帮助病人，但对很多事还无能为力，就选择了读预防医学，毕业后又进入兰州生物所攻读免疫学硕士，希望从底层的逻辑和技术上去解决一些问题。

大四时，正值1992年邓小平南方谈话后，改革开放的高潮期。那时，李文辉曾尝试经商，他和同学一起到街上摆摊卖小纪念品，一天能赚一百块。三个礼拜后，他发现做小买卖这事越做越没意思，不是他喜欢的，就果断把摊收了，回到图书馆学习。他想，应该去做越做越有意思的事，科学就是这样的事，那里头有无限的未知在等着他。

读研时，李文辉曾有个分子克隆实验三个月都做不出来，那是个简单的基础实验。每天早上去实验室，打开孵育箱，他腿都在抖。他尝试着穷尽所有可能性，去分析到底是哪错了，后来发现是有几个关键的材料都不对，改正后很快就顺利做出来了。这次经历给李文辉打下了扎实的实验基础，后来他去哈佛做博后时，相关分子生物学技术比一般学生和同事都高。

2003年，SARS病毒出现，很快被确认为冠状病毒，李文辉和导师迈克.法赞商量，想做些贡献，把它搞清楚。在病毒学领域，受体研究是重要的出发点，也是制高点，因为首先需要知道病毒是怎么感染人的。几个月后，李文辉发现了SARS病毒的受体ACE2。那段时间，他兴冲冲一刻不停地在实验室工作，每天徒步穿行波士顿CharlesRiver大桥时，他会望着粼粼波光，边走边思索。那是一段让他难忘的岁月。

寻找乙肝受体，比寻找非典病毒受体困难很多。总也找不到正确的路子时，李文辉也有泄气的时候，不过他总能很快地调节心态：“没有失败，哪有成功。”

20世纪70年代，美国科学家巴鲁克・布隆伯格（已故）发现乙肝病毒。现在，以他名字命名的奖项则是全球乙肝研究和治疗领域的最高荣誉。2016年，李文辉应邀来到以他名字命名的研究所做讲座，讲完之后，巴鲁克・布隆伯格曾经的助手汤姆・伦敦握住李文辉的手说：“很高兴，你讲了40多年来我们一直想知道的事。”

2022年，李文辉凭借这项工作获得未来科学大奖，他在获奖感言中说：“乙肝仍是人类面临的严重疾病，治愈乙肝是全球科学家共同的梦想，期待我们受体的工作为推动这一进程做出更多贡献。”

生活中，李文辉喜欢骑车、听音乐还有散步。科研没进展时，他习惯绕着北生所后面的静思湖走走，一圈又一圈。

科学上，李文辉相信一句话：要做难而正确的事。