AI助力药物虚拟筛选提速百万倍 开启后AlphaFold时代创新药物发现新可能
1月9日，清华大学智能产业研究院（AIR）联合清华大学生命学院、清华大学化学系在《科学》杂志发表论文《深度对比学习实现基因组级别药物虚拟筛选》。该论文研发了一个AI驱动的超高通量药物虚拟筛选平台DrugCLIP, 筛选速度对比传统方法实现百万倍提升，同时在预测准确率上也取得显著突破。依托该平台，团队打通了从AlphaFold结构预测到药物发现的关键通道，首次完成了覆盖人类基因组规模的药物虚拟筛选，为后AlphaFold时代的创新药物发现带来新可能性。
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长期以来，药物研发面临“高风险、高投入、低成功率”的难题，在靶点发现与先导化合物筛选阶段，受限于传统工具的计算能力，绝大多数潜在靶点和化合物仍未被充分探索。如何在广阔的生物与化学空间中精准高效地发现活性化合物，是当前创新药物研发面临的核心挑战。
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据了解，为突破虚拟筛选规模瓶颈，DrugCLIP创新性地构建了蛋白口袋与小分子的“向量化结合空间”，将传统基于物理对接的筛选流程转化为高效的向量检索问题。该模型结合对比学习、3D结构预训练与多模态编码技术，能在三维结构层面精准建模蛋白-配体间的相互作用。训练后的高潜力分子将自然聚集于目标蛋白口袋的向量邻域，能够有效支撑快速的大规模虚拟筛选。依托这一机制，DrugCLIP在128核CPU+8张GPU的计算节点上，能实现毫秒级打分与万亿级日吞吐能力，筛选100万个候选分子仅需0.02秒，日处理能力达31万亿次，对比传统方法实现了百万倍提升。
基于DrugCLIP的超高速全基因组虚拟筛选
团队与清华大学闫创业教授团队合作，在去甲肾上腺素转运体（NET）的临床相关靶点上开展了系列生物实验验证。团队使用DrugCLIP模型从160万个候选分子中筛选出约100个高评分分子，同位素配体转运实验检测显示，其中15%为有效抑制剂，其中12个分子结合能力优于现有抗抑郁药物安非他酮。相关复合物结构已通过冷冻电镜解析，进一步验证了DrugCLIP筛选结果的生物学可信度。
值得关注的是，DrugCLIP支持对AlphaFold预测的蛋白结构和apo（无配体）状态下的蛋白口袋进行筛选，扩大了其在真实药物发现场景中的适用性。团队和清华大学刘磊教授团队合作，针对E3泛素连接酶TRIP12（thyroid hormone receptor interactor 12）进行了虚拟筛选与实验验证。过往研究发现，TRIP12是多种肿瘤、帕金森综合征的潜在靶点，但是TRIP12缺少已知的小分子配体和复合物结构。团队使用DrugCLIP模型，从160万个候选分子中高通量筛选出约50个高评分分子，SPR实验证实，其中10个分子与TRIP12有结合能力，两个亲和力较高的分子也对TRIP12的泛素连接酶活性有一定的抑制活性。
此外，依托DrugCLIP，团队首次完成了人类基因组规模的虚拟筛选项目，覆盖约1万个蛋白靶点、2万个结合口袋，分析超过5亿个小分子，富集出200万余个高潜力活性分子，构建了目前已知最大规模的蛋白-配体筛选数据库。该数据库已面向全球科研社区开放，为基础研究与早期药物发现提供了强大数据支持。
DrugCLIP平台现已免费开放，用户无需本地部署，通过网页上传蛋白结构即可启动筛选任务。平台集成口袋/分子编码、向量检索、可视化与结果分析等功能，支持多种分子库调用与自定义上传，广泛适用于科研机构与企业用户。
未来，DrugCLIP将与科研产业生态合作伙伴深度合作，在抗癌、传染病、罕见病等方向加速新靶点与First-in-class药物的发现。团队将持续优化引擎性能、拓展支持模态，助力构建一个更智能、高效与普惠的全球药物创新生态。
【责任编辑:凌纪伟】
